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脐带间充质干细胞临床研究与应用汇总

2019-05-10 15:40:54 yinguan 37

来源:成体干细胞国家地方实验室


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人间充质干细胞黏着斑?NIH



脐带间充质干细胞


脐带间充质干细胞(hUC-MSCs)是存在于脐带华通氏胶(Wharton’s jelly)和血管周围组织中的一种间充质干细胞。来源于脐带的间充质干细胞因其取材方便,无道德伦理争议,可获取的细胞数量多、增殖能力强、免疫调节作用大,分泌细胞生长因子的总量也非常高,便于扩增和传代,同时又没有配型、排异等问题,极其适合用于临床研究和应用,是间充质干细胞的理想来源。


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脐带间充质干细胞的临床研究与应用



(一)国内相关研究


在中国临床试验注册中心注册的间充质干细胞相关临床试验超过70项,其中脐带间充质干细胞相关临床试验28项。


(二)脐带间充质干细胞临床应用研究案例


1、造血支持


脐带间充质干细胞联合造血干细胞移植可发挥强大的造血支持能力:?#32435;?#39592;髓造血微?#32938;常?#20419;进造血干细胞的植入,显著加快移植后的造血重建,安全?#20063;?#21457;症少。同时,适量的间充质干细胞在造血干细胞移植中,可以降低移植物抗宿主病的发生率和严重程?#21462;?/span>


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重庆医科大学蒋曲研究共移植脐带血和体外扩增的MSCs,与单纯移植脐带血比较,共移植实验组中性粒细胞平均植活时间为15天,单纯移植对照组为22天;血小板平均植活时间分别为42天和49天;第26天,实验组中性粒细胞累积植活率为88%,对照组为53%;第60天,血小板累积植活率分别为71%和31%。表明体外扩增的MSCs联合脐带血输注,可促进脐带血移植植活。 


2、免疫?#20302;?#30142;病


科学家发现间充质干细胞具有调节免疫的作用,有着广泛的临床应用前景。


? 移植物抗宿主病


血液病患者接受同种异体造血干细胞移植术后,急性移植物抗宿主病(aGVHD)可导致高死亡率。


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第三军医大学新桥医院为40例aGVHD患者施行他克莫司加甲氨蝶呤(MTX)+脐带间充质干细胞的抗GVHD治疗,相较仅接受他克莫司+MTX的常规治疗组,脐带间充质干细胞组治愈率及治疗有效率均高于常规治疗组,脐带间充质干细胞组起效的平均时间及治愈的平均时间均短于常规治疗组。


苏州大学附属第一医院为异基因造血干细胞移植后出现aGVHD的5位白血病?#32423;?/span>输注脐带间充质干细胞,输注10天后,5位?#32423;?#22343;获造血重建,皮疹消退, 肝功能恢复正常, 胃肠道症状好转 ,?#32423;?#22343;未发生输注相关不良反应。目前?#32423;?#22343;无原发病的复发, 均处于无病生存状态(表4) 。



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表4 白血病?#32423;?#36896;血重建情况


苏州大学附属儿童医院为3位aGVHD?#32423;?#22312;糖皮质激素?#29992;?#30123;?#31181;?#21058;治疗基础上联合脐带间充质干细胞治疗,3位?#32423;?#25509;受脐带间充质干细胞输注后,2例获得完全缓解(CR)、1例获得部分缓解(PR),总有效率(CR+PR)为100%。3例?#32423;?#22312;MSC治疗后免疫?#31181;?#21058;缓慢减量。随访中位时间186d,100d内aGVHD均无复发。目?#23433;?#24773;仍稳定并存活。


? 类风湿关节炎


类风湿关节炎是一种高度致残的自身免疫性疾病,发病十年的患者中至少有50%的人失去劳动能力。


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类风湿关节炎?Health Same of Flickr


1977年,Baldwin在用骨髓干细胞移植治疗再生障碍性贫血的过程中,意外发现患者的类风湿关节炎得到缓解。


2004年,?#20998;?#39592;髓移植和抗风湿病联盟对60例类风湿病关节炎移植患者进行回顾性分析,这些患者的关节破坏都达到不可修复程度,生活不能自理,通过干细胞移植治疗后,67%的患者得到明显缓解。


我国国内多家医院已开展了干细胞治疗类风湿性关节炎的临床研究。首例自体干细胞移植治疗类风湿关节炎在北京协和医?#21644;?#25104;。经过5个月随访,这些经常规药物治疗失败?#20063;?#24773;发展迅速的患者,在接受干细胞移植治疗后,症状均获得?#32435;疲?#20851;节肿胀消失,各项检查指标恢复正常。


解放军323医院2011年的一项临床研究中,27位患者(对照组)只使用药物治疗;另外153位患者(细胞治疗组)在药物治疗的基础上进行脐带间充质干细胞输注。结果显示,治疗组DAS28、HAQ 评分、ACR20较对照组下降明显(?#31181;?#36234;低,疗效?#33014;茫琓h1/Th2趋于?#33014;狻reg升高与临床实验指标及症状的缓解直接相关。


? ?#20302;?#24615;红斑狼疮


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世界第一例自体骨髓干细胞治疗红斑狼疮由意大利科学家首?#30784;?/span>


2007年,我国孙凌?#24179;?#25480;用间充质干细胞治疗2例难治性红斑狼疮获得成功,?#25991;曖质?#27835;了9例患者。经过治疗后,患者症状明显缓解,随访6个月未见复发。


2012年,江苏大学附属医院风湿免疫科为21位?#20302;?#24615;红斑狼疮患者静脉回输脐带间充质干细胞,显著地降低了?#20302;?#24615;红斑狼疮患者尿蛋白水平,降低了患者的疾病活动度,降低了?#20302;?#24615;红斑狼疮疾病活动指数评分(表5)。


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表5 间充质干细胞移植对SLE患者疾病活动度及尿蛋白的影响


2013年,长江大学附属第一医院和荆州市第一人民医院风湿免疫科为18位?#20302;?#24615;红斑狼疮患者肘前部静脉输注脐带间充质干细胞。1个月后,大多数患者发?#21462;?#30130;倦、乏力等临床症状及体征较移植前得到明显?#32435;?/strong>


3、心血管?#20302;?#30142;病


? 左心发育不?#30002;?#21512;征


2016年11月28日,在马里兰大学医学中心的?#36136;?#23460;中,患有先天左心发育不?#30002;?#21512;征(HLHS)的Josue接受了间充质干细胞的注射,利用干细胞的分化作用,增?#26377;?#32908;细胞,修复了受损的心脏。接受?#36136;?#21518;,Josue的?#32431;?#31283;定,他的?#25913;?#38750;常开心。


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? 下肢静脉溃疡


2016年,70岁的陈女士因右下肢静脉溃疡引发慢?#28304;?#38754;,辗转治?#24179;?个月都无法愈合。中国工程院院士,我国著名的创伤和组织修复与再生医学专家付小兵教授应用脐带间充质干细胞治疗新技术,对陈女士的慢?#28304;?#38754;进行治疗。55天后,陈女士的伤口完全愈合,治疗效果明显。


4、代谢疾病


(1)糖尿病


目前临床上尚无根治糖尿病的方法,只能?#35272;?#20307;外给予胰岛素或药物降低血糖,同时配合饮食调理和运动。


在我国,已有三甲医院开展了间充质干细胞移植治疗II型糖尿病的临床研究。大多数患者都达到血糖降低,胰岛素减量的效果,部分患者甚至停止用药。与此同时,患者体质增强了,亚健康状态也得到一定程度纠正。


厦门大学福州总医院探究脐带间充质干细胞联合自体骨髓间充质干细胞在不进行免疫治疗情况下对I型糖尿病的安全性及疗效,结果显示,对42位患者的治疗效果良好,C-Pep上升105.7%,胰岛素49.3%,HbA1c下降12.6%,快速血糖下降24.4%,胰岛素需求量下降29.2%。


(2)糖尿病并发症


间充质干细胞在糖尿病并发症上的应用前?#26696;?#20026;广阔。


? 糖尿病足


陕西省人民医院在无菌条件下,为5位住院的Ⅱ型糖尿病并发糖尿病足患者按3cm×3cm间距于患处多点肌内注射脐带间充质干细胞悬液,病变严重者足部按1cm×1cm间距注射,溃疡周围重点注射,治疗后足部疼痛和麻?#22659;?#24230;明显减轻,间歇性跛行显著?#32435;疲?#28291;疡全部愈合。


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安徽医科大学附属安徽省医?#21512;?3位II-IV级糖尿病足患者的病肢溃疡部位多点注射脐带间充质干细胞,治疗后三个月,与对照组相比,治疗组疗效明显,皮肤温度,踝-臂压力指标,皮肤氧张力及跛行距离均有稳定提升。


? 糖尿病肾病


第二军医大学福州总院临床医学院与第二军医大学附属长征医?#21512;?5位胰背动脉、双肾动脉介入及外周静脉输注脐带间充质干细胞,治疗后,患者血压、血糖、C 肽?#23548;?#32958;功能指标均有所?#32435;啤?#22312;?#32435;?#33298;张压、肾功能方面的临床疗效方面,治疗组优于口服?#30001;程?皮?#20262;?#23556;胰岛素的对照组患者。


? 糖尿病下肢血管病变


白求恩国际和平医院、河北省人民医院与河北省第三人民医院在局部麻醉下沿30位糖尿病下肢血管病变患者的患肢血管走行方向,自上而下行多点局部肌注1ml脐带间充质干细胞,结果显示,治疗组临床显效率为54%,显著高于对照组的 34%,治疗后3个月治疗组各项临床观察指标及踝肱指数值好转更明显。


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表6 糖尿病下肢血管病变疗效比较


? 糖尿病视网膜病变


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武警总医院在9位糖尿病视网膜病变患者的下睑眶?#20302;?#20013;1/3交界处垂直注入脐带间充质干细胞,术后1个月,2号患者眼视力提高0.5,出血灶、渗出基本完全吸收;8号患者眼视力提高0.3,出血灶、渗出有所吸收,微血管瘤数减少;5号患者眼视力提高0.2,出血灶、渗出略有吸收,无新鲜出血。


5、神经?#20302;?#30142;病


? 帕金森病

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我国第一例干细胞移植治疗帕金森病在石家庄医?#21644;?#25104;。来自印尼的76岁老人谢喜云患帕金森病十?#25913;輳?#21491;手三个?#31181;?#32908;肉强直收缩,身体僵硬,吞?#19990;?#38590;,失去生活自理能力。在接受间充质干细胞移植后几个小时,就能顺利进?#24120;?#24403;晚还能轻松地观看电视节目,身体其他症状明显好转。


中国医科大学的孙丽博士将含有脐带间充质干细胞的悬液通过颈动脉植入10位帕金森病患者体内,患者移植后,行走姿势、震颤程度,自主运动及坐、起运动能力得到提高,不但有效控制帕金森病的发病进程,而且有效?#32435;?#21463;损的脑组织功能,提高了患者生活质量。


? 老年痴呆


贵阳市金阳医院周强和他的团队,用自体骨髓干细胞先后治疗了四位老年痴呆患者。首例患者是一位75岁的男性,入院时不?#40092;?#20146;人,大小便不能控制。移植治疗后以上症状迅速改变,出院时,不但能?#29616;?#23478;人,大小便也恢复正常。


? 肌萎缩侧索硬化症


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ALS患者霍金


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冰桶挑战


冰桶挑战赛让我们?#40092;?#20102;“渐冻人?#20445;?#32908;萎缩侧索硬化症,ALS)患者。北京武警总医院收治了47例ALS患者,有22人在移植干细胞后机体功能获得?#32435;疲?#20854;中8人尤其明显。一位患者李女士刚入院时言语不清、?#29616;?#20047;力、下肢抬举困难,治疗后可以迈开双腿走路。安沂华主任对住院接受脐带间充质干细胞治疗的99位ALS患者进行了疗效分析,发现脐带间充质干细胞移植可以?#32435;艫LS患者的运动功能,在短期内(半年内)效果较好,整个过程是安全的。


广东省中医院?#24615;?#31098;博士为29位ALS患者进行了4次脐带间充质干细胞移植治疗,治疗后第14 天,患者的穿衣、卫生和?#29616;?#32908;群肌力评分明显高于治疗前;治疗后第28天,言语、穿衣和卫生功能评分明显高于治疗前,?#29616;?#32908;群肌力评分进一步增加,且言语功能评分明显高于治疗后第14 天,由此证实脐带间充质干细胞移植治疗ALS短期效果?#20204;?#23433;全。


? 脑瘫


2016年6月,外媒报道了一则自体脐带血干细胞成功治愈厄瓜多尔脑瘫男孩的案例。出生于厄瓜多尔的?#26032;?#26031;是个早产儿。由于肺部发育不良,只能暂时在保育箱中生活。然而由于故障,保育箱氧气供应被中断。在医生的全力抢救下,?#26032;?#26031;保住了生命,但缺氧?#32938;?#20063;?#30431;?#33041;部受损,患上?#21496;?#25371;性脑瘫。


?#20197;?#30340;是,?#26032;?#26031;在出生时保存了脐带血。经过移植?#36136;酰?#22914;今的?#26032;?#26031;已经和其他同龄儿童没有太大差别,痉挛症状基本消失,已经像正常孩子一样成长。


解放军463医院的吴景文、王金刚等专家使用脐带间充质干细胞对近200例脑瘫患者进行了治疗,结果显示都是有效。治疗4周后,?#32423;?#31895;大运动功能均有不同程度的?#32435;疲?#20854;中仰卧位与俯卧位、坐位、爬与跪、行走与跑跳功能经统计学分析具有显著性意义。出院后6个月至1年,?#32423;?#31895;大运动功能仍然有不同程度的?#32435;疲?#32908;张力明显降低。


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表7 解放军323医院应用脐带MSCs治疗脑瘫结果


解放军323医院细胞治疗中心对20位小儿脑瘫患者,经腰椎穿刺在蛛网膜下腔注射脐带间充质干细胞,细胞输注4周后,所有患者静止性震颤,运动迟缓,肌强直,姿势步态障碍均有不同程度的缓解。


? 失眠症


浙江武警总队医院的王亚莉医生为19位失眠症患者静脉输注脐带间充质干细胞治疗慢性失眠,这些患者均入睡困难,睡眠质量下降,总睡眠时间不到6小时。移植治疗后1个月,患者的睡眠?#32435;?#20316;用同口服药物相当;治疗2个月后,患者的睡眠质?#31185;?#20998;明显好于口服药物,治疗3个月后,患者的睡眠质量也明显优于口服药物,且一次治疗作用可?#20013;?#36798;1年之久,患者睡眠质量?#32435;?#26174;著。


6、消化?#20302;?#30142;病


? 肝硬化


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2005年,我国第一例干细胞移植治疗肝硬化在北京军区总医?#21644;?#25104;。42岁的河南患者邢先生到医院就诊时已经全身?#36215;悖?#32925;?#39038;?#29983;命岌岌可危。医院的姚鹏主任用一根导管通过股动脉,?#28814;?#20307;骨髓干细胞悬液送到患者肝脏。一周后,患者状态明显转好,?#39038;?#28040;失,能进食了,走路有劲了。5个月后到医院?#24202;椋起?#25351;数等八项生化指标全部恢复正常,原先已经萎缩的肝脏竟长大了一圈。


如今国内已有数千例肝硬化患者从间充质干细胞移植中获益。


解放军302医院孙娟研究发现,对照常规治疗患者,22位接受了脐带间充质干细胞治疗的乙肝肝硬化患者临床症状得到有效?#32435;疲?#29983;命质量明显提升。


郑州人民医院曹巍博士发现,22位接受了脐带间充质干细胞治疗失代偿期肝硬化患者的临床症状和体征?#32435;?#31243;度均优于常规治疗患者,患者临床症状和检测指标均得到?#32435;疲?#33040;带间充质干细胞治疗肝硬化具有较好的临床疗效和安全性。


7、运动?#20302;?#30142;病


? 股骨头坏死


间充质干细胞移植治疗人体股骨头坏死在国外已有报道。法国科学家移植治疗116例股骨头坏死患者效果显著,其中87.3%的患者髋关节疼痛缓解;78.4%的患者关节功能?#32435;疲?0%的患者行走间距延长。


吉林一位许?#25307;?#20249;在一次攀?#19968;?#21160;中从高处摔下来,送到医院检查,双侧股骨头已坏死变?#24013;?#25353;照常规治疗方法,应行人工关节?#27809;皇质酢?#21487;是人造股骨头的寿命一般在10-15年,小许才27岁,一辈?#26377;?#35201;不停地更换人工关节。


沈阳463医院的杨晓凤主任将间充质干细胞经过技术处理后注入小许的股骨头,两周后小许就可以下地行走了。10个月后,小许来医院?#24202;椋?#20182;的股骨头周围已长出丰富的血管,表明移植的间充质干细胞促使坏死变性的股骨头修复新生。


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表8 刘颖、谷涌泉应用脐带MSC治疗股骨头坏死的临床研究结果


吉?#36136;?#32452;织工程重点实验室刘颖教授 、首?#23478;?#31185;大学宣武医院谷涌泉主任等,对9位骨循环协会评级为II-IIIa级的股骨头坏死患者经大腿动脉输注脐带间充质干细胞后,患者的红细胞、血小板、血氧转运指数明显?#32435;啤RI检测显示24个月后股骨头坏死区域体积显著减少。


? 退行性关节炎


20世纪90年代,Brittberg等开始利用自体软骨细胞修复软骨损伤取得了一定效果,因此越来越多的研究开始关注间充质干细胞。间充质干细胞可以分化为各种组织,修复关节表面软骨和软骨下骨损伤。


土耳其?#20102;固共级?#39592;科和外伤学系的Akgun等对14例骨性关节炎患者的治疗中,对比自体骨髓间充质干细胞和软骨细胞的修复效果,发现接受间充质干细胞治疗的患者膝关节损伤和骨关节炎评分(KOOS)及视觉模拟评分(VAS)的?#32435;?#26356;显著。


美国西北储备大学医学院和俄亥俄州?#27515;?#22827;兰大学医院的Wakitani等利用间充质干细胞进行临床试验,试验组将混有自体骨髓来源间充质干细胞的胶原蛋白凝胶植入患者的关节软骨损伤处,对照组只植入等量胶原蛋白凝胶,两组患者关节功能均得到?#32435;疲?#20294;是只有试验组在损伤处发现透明软骨生成,他们对41例接受间充质干细胞治疗的患者进行长达11年的随访,未发现任何严重的并发症。


8、泌尿生殖?#20302;?#30142;病


? 不孕?#25381;?nbsp;


南京鼓楼医院妇产科胡娅莉教授团队与中国科学院遗传与发育生物学研究所戴建武教授团队联手,首次在国际上成功研制出胶原支架复合间充质干细胞的方法,结合传统宫腔镜技术,实现了受损子宫内膜的功能性修复,帮助3名患者实现做妈妈的梦想。


江苏盐城的胡女士在31岁到34岁时,经过三次自然流产,因为流产清宫?#36136;酰?#23376;宫腔严重粘连。南京鼓楼医院利用间充质干细胞8个月修复了她的子宫内膜,使她成功怀孕,并于2014年7月17日诞下了国内第一位“再生医学宝宝”。


南京鼓楼医院的间充质干细胞“子宫内膜再生”术?#20005;?#21518;让13位重度子宫?#24509;?#36830;致不孕的患者成功受孕并分娩,共计诞生14名健康的“再生医学宝宝”。


? 卵巢早衰

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中国上海交通大学吴际教授等人从一到两周大的绿色荧光蛋白转基因小鼠中分离出雌性生殖干细胞,经纯化、培养等过程处理后,再移植到卵巢早衰的小鼠体内。研究结果显示,雌性生殖干细胞与其他干细胞一样具有归巢作用,归巢后部分细胞分化并逐渐发育为成熟卵母细胞,从而使卵巢功能恢复。


南京大学医学院附属鼓楼医院进行的动物实验已经证实,脐带间充质干细胞的复合胶原移植可以?#32435;?#22823;鼠受损伤卵巢的激素水平,恢复动物的发情行为,缩短发情周期,有助于卵泡发育与排卵。研究人员拟?#25216;?0位卵巢早衰合并不孕患者,研究脐带间充质干细胞复合胶原卵巢移植治疗卵巢早衰所致不孕症的临床疗效,为卵巢早衰的个体化治疗和多中心临床研究探索合?#23454;?#26041;案。


? 勃起功能障碍


运用干细胞治疗勃起功能障碍一方面可以完全取代受损和死亡的阴茎组织细胞,另一方面可以分泌一些因?#26377;?#22797;功能受损的阴茎组织细胞。


丹麦15位勃起功能障碍患者在未接受药物或阴茎移植术的情况下接受间充质干细胞的输注,6个月后,8名男性能够正常性交。


9、抗衰老


人体的衰老与干细胞相对数量不足或活性不足有关。随着年龄的增长,干细胞在体内的数量和质量?#27663;?#19979;降趋势。这种趋势导?#29575;?#25439;的细胞和由细胞组成的组织器官出现衰退和老化,导致亚健康和衰老现象的发生。间充质干细胞具有多向分化潜能,能够分化成体内急需的各种干细胞,补充体内干细胞的不足,修?#35789;?#25439;的器官和组织,从而起到抗衰老作用。


南方医科大学的杨春等,将间充质干细胞经尾静脉输入亚急性衰?#29616;?#30103;组大鼠中,结果显示大鼠血清超氧化物歧化酶、一氧化?#32908;?#30333;细胞介素2水平及脾脏指数均有所提高,而丙二醛含量显著降低。证实间充质干细胞可有效增强大鼠机体清除自由基和抗氧化能力,提高机体免疫功能,延缓D-半乳糖诱发的大鼠衰老。


10、细胞组织工程


中国科学院惠利健研究员领衔的课题组已经获得了重要突破,利用具有活性、可以生长的间充质干细胞,分化培育出?#33487;?#27491;具有人体肝细胞功能、能替代人肝的生物性人工肝。


上海市公卫临床中心正在进行间充质干细胞培养的人工肝的临床试验,已经试验的病人都取得了成功。只要临床实证能明确这一方法的?#38750;?#31283;定疗效和安全性,生物性人工肝未来有望实施工厂化批量生产,实现人工肝短期替代?#25105;?#26893;,彻?#30528;?#36716;重症肝病治疗的困局,改变患者命运。


随着对脐带间充质干细胞研究与应用热度的?#20013;?#21319;温,相信在不久的将来,它必然广泛应用于临床,为人类健康发挥更大的价值。



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